Les symptômes de la schizophrénie apparaissent habituellement à l’adolescence ou au début de la vie adulte, mais de nouvelles recherches révèlent que cette maladie prend finalement racine beaucoup plus tôt, vers la fin du premier trimestre de la grossesse.
Ces résultats, publiés dans Translational Psychiatry, ouvrent la voie à une nouvelle compréhension de cette maladie dévastatrice et à d’éventuels nouveaux traitements in utero. « Cette maladie a été dénaturée pendant 4 000 ans », explique Michal K. Stachowiak, de la Jacobs School of Medicine et des sciences biomédicales de l’Université de Buffalo. « Après des siècles de traitements horribles, y compris l’incarcération des patients, et après avoir été caractérisée comme une maladie de l’esprit causée par une mauvaise influence parentale, nous avons finalement maintenant la preuve que la schizophrénie est un trouble qui résulte d’une altération fondamentale dans la formation et la structure du cerveau ». Et forcément, ça change tout.
Cette recherche s’appuie sur des travaux antérieurs de Stachowiak suggérant que malgré le fait que des centaines de mutations génétiques différentes puissent être responsables de la schizophrénie chez différents patients, elles convergent toutes vers une seule voie génomique défectueuse appelée voie INFS (Integrative Nuclear FGFR 1 Signaling). En revanche, le mystère restait entier sur le moment et la manière dont se produit la dérégulation de cette voie. Pour le savoir, Stachowiak et sa collègue et épouse, Ewa Stachowiak, ont adapté la technique dite du « mini-cerveau », en développant des structures cérébrales miniatures in vitro appelées organoïdes cérébraux.
« L’objectif était, en un sens, de recréer les étapes importantes de la formation du cerveau qui se déroulent dans l’utérus », explique Stachowiak. Les structures du mini-cerveau ont été reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites (CSPi) en utilisant des cellules cutanées prélevées chez trois témoins et quatre patients atteints de schizophrénie. Pendant plusieurs semaines, les chercheurs ont alors « nourri » les cellules souches de nutriments, de glucose, d’acides et de facteurs de croissance qui ont permis le développement et la formation de corps embryonnaires, qui contiennent le premier stade reconnaissable où les tissus commencent à se différencier. Ils sont ensuite devenus suffisamment gros pour développer le tissu à partir duquel se forme le cerveau, appelé neuroectoderme.
Après avoir été placés sur un substrat différent et fournis avec d’autres produits chimiques et nutritifs, ces neuroectodermes se développent dans des conditions cinétiques (en mouvement constant), progressant ensuite en organoïdes, ou mini-cerveaux, contenant des ventricules cérébraux, un cortex et une région similaire au tronc cérébral. « A ce stade, nous avons découvert des malformations critiques dans le cortex des mini-cerveaux formés à partir des CSPi des patients atteints de schizophrénie », explique le chercheur. Un constat qui « a du sens », a-t-il ajouté, car « de plus en plus de preuves établissent un lien entre la schizophrénie et le fonctionnement anormal du cortex, la plus grande partie du cerveau responsable de fonctions critiques telles que la mémoire, l’attention, la cognition, le langage et la conscience ».
Ils ont alors découvert que certains types de cellules progénitrices neurales (qui deviendraient plus tard des neurones) étaient anormalement distribués dans le cortex des mini-cerveaux développés. Et tandis que les neurones en pleine maturation étaient abondants dans les régions à l’extérieur du cortex, ils étaient rares dans le cortex. « Notre recherche montre que la maladie commence probablement au cours du premier trimestre et implique des divisions cellulaires accélérées, une migration excessive et une différenciation prématurée des cellules neuroectodermiques en neurones« , note le chercheur. La prochaine étape sera de penser des traitements, ou même des compléments alimentaires, qui pourraient empêcher cette dérégulation.
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